
Jan van Nassau, de broer van Willem van Oranje wordt in 1578 aangesteld als stadhouder van Gelderland. Gelderland is op dat moment nog overwegend katholiek. Van Nassau stelt zichzelf tot doel om Gelre te herscheppen tot een Calvinistisch-protestantse Provincie der Verenigde Nederlanden. Kort na zijn benoeming als stadhouder worden er in heel Gelderland gereformeerde erediensten gehouden, onder andere in Tiel, Nijmegen, Arnhem, Harderwijk, Doesburg en Wageningen.
De Reformatie is niet nieuw in Gelderland maar hertog Karel van Gelre (1492-1538) houdt de Reformatie tegen. Karel duldt geen ketterij en bestrijdt dus de Reformatie. In 1529 vaardigt de hertog een plakkaat uit waarin staat dat iedereen die zich met Lutherse ketterij inlaat, of op een andere manier afbreuk doet aan de oude kerk, zonder uitstel ter dood gebracht moet worden.
Nadat Gelre in 1543 zijn zelfstandige positie verliest komt de Reformatie weer sterker op. Nadat in 1578 Jan van Nassau stadhouder is geworden, worden katholieke bestuurders verwisseld. Er worden zoveel mogelijk protestante bestuurders ingesteld. Als stadhouder legert Van Nassau op verschillende plaatsen in Gelre garnizoenen die vergezeld worden door gereformeerde predikanten. Deze predikanten zorgen voor de verspreiding van de Reformatie. Van Nassau coördineert dit samen met predikant Johannes Fontanus.
Vanaf 1577 trekt Fontanus als veldprediker door de Nederlanden. In 1578 vestigt Fontanus zich in Arnhem, de standplaats van Van Nassau. Vanuit Arnhem werken Fontanus en Van Nassau samen om de Reformatie over de gehele provincie te verspreiden en de kerk te laten bloeien. De Reformatie wordt verspreid door veldpredikanten zoals de Wageningse Wilhem van Varick. In september 1578 keert Van Varick terug naar Wageningen om de stad te reformeren. Door geregelde prediking, bevordering van de schoolgang, het opzetten van stichtingen van barmhartigheid en de verbetering van zedelijke toestanden moet de gereformeerde kerk worden uitgebreid.
Als gevolg van de Reformatie wordt de Grote of Johannes-de-Doperkerk in Wageningen in het najaar van 1578 geplunderd. Er werden onder andere twee memoriestenen beschadigd maar ook zijn er een aantal kisten opengebroken. De inhoud van de kisten, onder andere de stadssecreetkist, gaat bij deze plundering verloren. Het gaat om stedelijke en kerkelijke documenten. Ook het stadsprivilege van 1263 gaat verloren. De dertiende eeuwse kerk is sinds 1578 een protestante kerk.