In 1591 werden de Spanjaarden uit Nijmegen verjaagd (de Reductie van Nijmegen). De stad hoorde nu bij de Republiek der Zeven Verenigde Nederlanden. Door haar ligging aan de grens speelde ze vanaf dat moment een rol bij de bescherming van de hele Republiek. Nijmegen werd een vestingstad.
De regering van de Republiek onderhield en vernieuwde voortaan de verdedigingswerken, zoals fort Knodsenburg. Maar de regering voerde haar taak niet erg goed uit. Ze verwaarloosde de muren, poorten en vestingen. Alleen als er direct gevaar was, bracht ze verbeteringen aan. In de jaren 1635-1636 vielen de Spanjaarden Nijmegen weer binnen en in 1672 vielen de Fransen de stad aan. Na deze aanvallen startte de regering direct met het herstel van de bouwwerken. Maar dit werk maakte ze nooit echt af.
Om de stad te beschermen werden steeds meer aarden wallen aangelegd. Die waren veel beter tegen kanonskogels bestand dan de middeleeuwse bakstenen muren. Ook konden de vuurwapens steeds verder schieten en zo de bevolking over de muren heen raken. Daarom probeerde de stad de vijand op grote afstand te houden. Dit deed ze door de verdedigingswerken op steeds grotere afstand van de muren aan te leggen.
Nu Nijmegen de Republiek moest beschermen, kwamen er veel soldaten in de stad wonen. Als er spanningen waren, konden dit er wel 10.000 zijn. Daarna liep dit aantal weer terug naar minder dan 1000 soldaten. Ook al zorgden de soldaten regelmatig voor veel overlast, de Nijmegenaren waren toch blij met hen. Hun aanwezigheid was goed voor de economie. En veel soldaten trouwden met Nijmeegse vrouwen. Dat zorgde voor een sterke band.